Tutkijat paljastaa miten flavivirukset estää elimistön immuniteettia viruksia

Kuinka virukset jäävät tunnistamatta

Prolidaasi Säätelee Antiviraalinen Immunity

Theernment johtamassa tutkimuksessa on tunnistettu uusi säätelijänä tyypin I interferoni (IFN-I), keskeinen antiviraalinen signaali, joka on yleisesti estetty virukset, kuten flavivirusten kuten Länsi-Niilin, dengue, ja keltakuume viruksia. Havainnot parantaa ymmärtämystä miten keho reagoi virusinfektio, miten virukset estää tämän vastauksen, ja miten tietyt geneettiset mutaatiot voivat tehdä yksilöt alttiimpia infektioille. Tutkimus ilmestyy 8. heinäkuuta 2015 painos Cell Host & Microbe.

Kun sairautta aiheuttavia viruksia havaitaan kehossa, IFN-I on tehty ja eritetään solun ympäristössä, jotta muut solut, jotka patogeenin on läsnä. Kuitenkin, solu voi havaita vain IFN-I tai sen läheisyydessä, kun se solu ekspressoi reseptoreita IFN-I sen pinnalla. Kun reseptori sitoutuu IFN-I, signalointiryöpyn on aktivoitu, ja solun kiinnikkeet antiviraalisen vasteen estääkseen tartunnan.

Harvinainen Immunodeficiency

Virukset on monia menetelmiä kiertää isännän immuunivasteen, ja IFN-I signalointi on yhteinen tavoite. Flavivirukset, joka sisältää West Nile-virus, tick-borne encephalitis virus (TBEV), Langat virus, dengue-virus, ja keltakuumevirus, tuottavat proteiinia, jota kutsutaan ei-rakenteellista proteiinia 5 (NS5), joka estää vaikutuksia IFN-I. Dengue ja keltakuume viruksia, NS5 estää immuniteettia viruksia vaiheiden jälkeen IFN-I sitoutuu solun pinnan reseptoria, jotka vaikuttavat tapahtumien signalointikaskadissa, joka esiintyy solun sisällä. Länsi-Niilin virus, TBEV, ja Langat virus, miten NS5 lohkot isäntä immuniteetti ei aiemmin tiedetty. Tällainen tieto on erityisen tärkeää Länsi-Niilin virus ja TBEV, jotka ovat endeemisiä monilla alueilla maailmassa ja voi aiheuttaa vakavia oireita vaikuttamalla keskushermostoon.

Seuraavat vaiheet

Kansainvälinen tutkijaryhmä havaitsi, että NS5 peräisin TBEV, Langat virus, ja todennäköisesti Länsi-Niilin virus, estää IFN-I signalointi estämällä pinta ilmentyminen IFN-I reseptorien, mikä tekee solun tunteeton antiviraalinen signaaleja sen ympäristössä. Tutkijat havaitsivat, että NS5 esti tietyn reseptorin nimeltään IFNAR1 sitomalla isäntä proteiinin prolidaasia (PEPD), joka tunnettiin hajottaa kollageenia ja kierrätys proteiineja.

Luotaa edelleen, tutkijat tunnistaneet uuden roolin PEPD säätelyssä koskemattomuutta. He havaitsivat, että PEPD on välttämätöntä ilmaus IFNAR1 solun pinnalla ja aktivointi antiviraalisen signalointiryöpyn. Niiden tiedot viittaavat siihen, että PEPD edistää kypsymistä IFNAR1 solun osastoissa, joissa proteiineja on valmistettu-Endoplasmakalvosto ja Golgi-verkkoon. Kun PEPD on estetty NS5 aikana virusinfektio, IFNAR1 ei ilmenny solun pinnalla, ja immuniteettia viruksia vastaan ​​estyy.

Viite

Virusinfektioiden eivät ole ainoastaan ​​tilanteessa, jossa PEPD voidaan estää. Todellakin, harvinainen geneettinen sairaus nimeltä prolidaasia puutos (PD) johtuu mutaatioista PEPD geenissä. Jotkut mutaatiot johtavat osittain toiminnallinen PEPD, kun ankarampi mutaatiot aiheuttavat täydellinen puuttuminen PEPD kehossa. Nämä erot todennäköisesti selittää monenlaisia ​​oireita havaitaan ihmiset PD, mukaan lukien: kehityksen viivästymistä, krooninen ihovaurioita, toistuvia infektioita, autoimmuunisairaus, ja vakavimmissa tapauksissa kuolemaan jo varhaisessa iässä.

Tutkijat tutkittiin näytteitä neljästä Parkinson-potilailla ja löysi puutteita IFN-I signalointi ja alhainen IFNAR1 solun pinnalla, joka todennäköisesti aiheuttaa alttiutta infektioille. Kuitenkin, etteivät kaikki näkökohdat IFN-I signalointiryöpyn inhiboitui potilaan soluissa, kuten jotkut antiviraaliset geenejä yllättäen koholla. Kaiken kaikkiaan nämä havainnot viittaavat siihen, että PEPD on monimutkainen rooli kehon ja koskemattomuus, jotka vaativat lisätutkimusta.

theernment tutkijat kehittävät parhaillaan hiirimallissa PEPD puutos. Kanssa eläinmallissa, joukkue voi paljastaa sekä immuuni ja ei-immuuni roolit PEPD, mikä voi selittää vaihteli havaittujen oireiden yksilöiden PEPD puutos.

Tietäen kaikki normaaliin toimintaan PEPD avulla tutkijat paljastaa mahdollisia terapeuttisia kohteita ihmisille PEPD puute, sekä parantaa torjuntastrategioita virusinfektion ja sairauksien aiheuttama epänormaali IFN-I signalointi.

Lubick KJ, Robertson SJ, McNally KL, Freedman BA, Rasmussen AL, Taylor RT, Walts AD, Tsuruda S, Sakai M, Ishizuka M, Boer EF, Foster EY Chiramel AI, Addison CB, Green R, Kastner DL, Katze MG , Hollanti SM, Forlino A, Freeman AF, Boehm M, Yoshii K, ja paras SM. Flavivirus antagonismi tyypin I interferonin signalointi paljastaa prolidaasia säätelijänä IFNAR1 pinnan ilmaisun. Cell Host & Microbe (2015)

Dr. Sonja Bestin Lab

Tohtori Steven Hollandin Lab

Tutkimusryhmä mukana kirjailijoiden National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National Heart, Lung, and Blood Institute, ja National Human Genome Research Institute, kaikki osa theernment.